2-羟基嘧啶盐酸盐（CAS：38353-09-2）的合成与应用

摘要

2-羟基嘧啶盐酸盐（CAS：38353-09-2）是一种重要的嘧啶类医药中间体和有机合成中间体，化学式为C₄H₅ClN₂O，分子量132.55。该化合物作为关键合成砌块，广泛用于医药中间体领域，用于合成阿伐那非中间体、维贝格龙（Vibegron）中间体、丙型肝炎病毒抑制剂BI 207524等原料药及候选药物；在农药领域，其衍生物2-氰基-5-氨基嘧啶具有抗真菌和植物生长调节作用，可用于制备杀虫剂、除草剂和杀菌剂。此外，该化合物还可作为杀菌防腐剂及金属有机框架（MOFs）的桥联配体，具有较高的化学稳定性和广泛的工业应用价值。

基本信息

合成路线简介

2-羟基嘧啶盐酸盐的工业化生产通常以尿素与1,1,3,3-四甲氧基丙烷为起始原料，在甲醇溶剂中于酸性条件下进行环合反应。工艺操作要点为：将尿素、甲醇和四甲氧基丙烷加入反应釜，控温条件下通入氯化氢气体，维持酸性环境，再升温回流数小时完成环合，冷却后经抽滤、漂洗、干燥获得成品。该工艺具有原料廉价易得、操作相对简便、收率较高等特点。此外，也可通过2-羟基嘧啶与盐酸直接成盐制备。

应用领域

一、医药中间体——原料药与候选药物合成

2-羟基嘧啶盐酸盐在医药工业中的核心价值体现在其作为嘧啶环砌块，为多种药物分子的构建提供结构基础。嘧啶环是核酸碱基（尿嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶）的基本骨架，也是维生素B₁的组成部分，因而嘧啶衍生物在药物化学研究中长期受到重视。

阿伐那非中间体合成。 阿伐那非是一种用于治疗男性勃起功能障碍的PDE5抑制剂。以2-羟基嘧啶盐酸盐为起始原料，经卤代反应得到2-卤代嘧啶盐酸盐，再在三乙烯二胺催化下与氰化钠反应生成2-氰基嘧啶，最后经催化加氢获得阿伐那非关键中间体2-氨基嘧啶盐酸盐。该路线以廉价雷尼镍替代贵金属钯炭催化剂，显著降低了生产成本，有利于工业化推广。

维贝格龙中间体合成。 维贝格龙是一种高选择性β₃肾上腺素能受体激动剂，用于治疗膀胱过度活动症。其分子结构中含有嘧啶酮环系（4-氧代吡咯并[1,2-a]嘧啶），2-羟基嘧啶盐酸盐在该药物合成中参与含嘧啶环中间体的构建。

丙型肝炎病毒抑制剂BI 207524合成。 2-羟基嘧啶盐酸盐作为合成试剂，用于制备BI 207524——一种吲哚二酰胺类NS5B拇指口袋1抑制剂，对慢性丙型肝炎病毒感染具有潜在治疗活性。

药物发现中的片段分子。 在早期药物发现阶段，2-羟基嘧啶盐酸盐可作为片段分子用于分子拼接、扩展和修饰，为新型候选药物的设计与筛选提供结构基础与研究工具。

应用原理： 2-羟基嘧啶盐酸盐的嘧啶环上2位羟基赋予其烯醇-酮互变异构特性，使其在碱性条件下可发生亲核取代反应，对烷基溴代物等亲电试剂进行烷基化，生成N-烷基化衍生物。同时，5位氢原子具有可取代性，可通过硝化、卤代等反应引入多种官能团，为药物分子的结构多样性衍生提供灵活的化学修饰入口。

二、农药中间体——杀菌剂与杀虫剂合成

在农用化学品领域，2-羟基嘧啶盐酸盐是合成2-氰基-5-氨基嘧啶的重要原料。2-氰基-5-氨基嘧啶作为嘧啶类衍生物，具有抗真菌和促进植物生长调节的生物活性，可用于制备杀虫剂、除草剂和杀菌剂等多种农用化学品。其合成路线为：2-羟基嘧啶盐酸盐先经硝化得到2-羟基-5-硝基嘧啶，再经消去加成转化为2-氯-5-硝基嘧啶，随后经氰基取代获得2-氰基-5-硝基嘧啶，最后在光照条件下还原得到目标产物，四步反应原料廉价易得、条件温和、产率较高。

此外，以2-羟基嘧啶盐酸盐为起始原料，可通过四步反应制备2-碘-5-溴嘧啶，该化合物是合成嘧啶类生物活性分子的重要有机合成中间体，在医药和农药领域均有应用。

应用原理： 嘧啶类化合物因其特殊的杂环结构，能够与真菌细胞色素P450酶系中的血红素铁发生配位作用，干扰麦角甾醇的生物合成，从而发挥抗真菌活性。2-氰基-5-氨基嘧啶中的氰基和氨基官能团进一步增强了其与靶标酶的结合能力，使其成为多种农用杀菌剂的活性骨架来源。

三、杀菌防腐剂

2-羟基嘧啶盐酸盐本身具有杀菌防腐性能，可直接用作杀菌防腐剂。其防腐机理源于嘧啶环中氮原子的孤对电子可与微生物酶系统中的金属辅因子发生配位，干扰微生物的正常代谢过程。该特性使其在工业防腐领域具有一定的应用价值。

四、功能材料——金属有机框架配体

2-羟基嘧啶盐酸盐可作为桥联配体参与金属有机框架（MOFs）的构建。研究表明，该化合物可作为铜（Ⅱ）基MOFs的桥联配体，形成具有层状结构的材料，在气体储存和分离领域具有潜在应用前景。此外，含2-羟基嘧啶配体的Cu-MOFs还被报道可用于催化Click反应等有机转化。该化合物也可作为模型体系用于研究杂环化合物的互变异构现象。

同生态位产品简要优势对比

在嘧啶类医药中间体市场中，2-羟基嘧啶盐酸盐与2-氯嘧啶、2-氨基嘧啶及未成盐的2-羟基嘧啶等产品形成生态位竞争关系。其核心优势体现在以下方面：

与2-氯嘧啶相比： 2-羟基嘧啶盐酸盐的羟基官能团具有更强的氢键供体/受体能力，且在亲核取代反应中可通过烯醇-酮互变异构灵活切换反应位点，反应路径更为丰富。

与2-氨基嘧啶相比： 2-羟基嘧啶盐酸盐的羟基较氨基具有更弱的给电子能力，在硝化等亲电取代反应中副反应更少，有利于5-位官能团的选择性引入。

与游离态2-羟基嘧啶相比： 盐酸盐形式显著提高了化合物的水溶性和化学稳定性，便于储存、运输和计量操作，且在多数反应体系中可直接使用，无需额外成盐步骤。

成本优势： 以尿素和四甲氧基丙烷为原料的合成路线原料成本低，工艺收率可达86%以上，较其他嘧啶中间体合成路线具有明显的经济性优势。

FAQ

Q1：2-羟基嘧啶盐酸盐的主要用途是什么？

A1：2-羟基嘧啶盐酸盐主要用作医药中间体，用于合成阿伐那非中间体、维贝格龙中间体及抗病毒候选药物BI 207524等；也作为农药中间体用于制备2-氰基-5-氨基嘧啶（抗真菌、植物生长调节剂），以及有机合成砌块和金属有机框架配体。

Q2：2-羟基嘧啶盐酸盐和2-羟基嘧啶有什么区别？

A2：两者化学本质相关但形态不同。2-羟基嘧啶（CAS：557-01-7）为游离碱形式，分子式C₄H₄N₂O；2-羟基嘧啶盐酸盐（CAS：38353-09-2）为盐酸盐形式，分子式C₄H₅ClN₂O。盐酸盐形式具有更好的水溶性和稳定性，在医药中间体应用中更便于操作和储存。

Q3：2-羟基嘧啶盐酸盐如何储存？

A3：应密封保存于阴凉干燥处，避免光照，建议储存温度为2–8 °C，湿度低于40%。使用玻璃或聚乙烯等惰性容器存放，远离强碱和强氧化剂。长期储存需置于避光防潮专用柜中，确保包装完整以防止吸湿和分解。

Q4：2-羟基嘧啶盐酸盐在农药领域有什么具体应用？

A4：主要作为合成2-氰基-5-氨基嘧啶的原料。2-氰基-5-氨基嘧啶具有抗真菌和植物生长调节作用，可用于制备杀虫剂、除草剂和杀菌剂。此外，该化合物也是合成2-碘-5-溴嘧啶的起始原料，后者是嘧啶类生物活性分子的重要中间体。

Q5：2-羟基嘧啶盐酸盐安全吗？操作时需要注意什么？

A5：该化合物具有一定的刺激性，可能对皮肤、眼睛和呼吸道产生刺激效应。操作时应佩戴防护手套、护目镜和实验服，避免直接接触，吸入粉尘时需注意通风。灭火应使用干粉或二氧化碳灭火器。该产品仅供科研和工业用途，不作为药物或家庭备用药使用。

Q6：2-羟基嘧啶盐酸盐的合成收率如何？

A6：以尿素和1,1,3,3-四甲氧基丙烷为原料的工业化合成路线，在优化条件下收率可达86.4%，产物为类白色结晶，纯度较高，适合工业化规模生产。

Q7：2-羟基嘧啶盐酸盐可以用于哪些药物合成？

A7：主要用于阿伐那非中间体（2-氨基嘧啶盐酸盐）的合成，也用于维贝格龙（膀胱过度活动症治疗药物）含嘧啶酮环中间体的构建，以及丙型肝炎病毒NS5B抑制剂BI 207524的合成。在药物发现阶段，还可作为片段分子用于新型候选药物的结构优化。