摘要：4-[4-氯-1-丁酰基]-α,α-二甲基苯乙酸（CAS 169280-21-1，英文名 4-(4-Chloro-1-oxobutyl)-α,α-dimethylbenzeneacetic acid，又名 2-(4-(4-氯丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸）是非镇静类 H1 受体拮抗剂——非索非那定（fexofenadine）原料药合成的关键医药中间体，同时作为非索非那定杂质对照品用于有关物质研究与质量控制。本文从基本信息、理化性质、合成工艺、下游应用产品、作用原理及同生态位产品对比等维度进行系统梳理，为医药中间体采购选型、原料药工艺开发与质量研究提供参考。
4-[4-氯-1-丁酰基]-α,α-二甲基苯乙酸属于芳香酮羧酸类精细化学品，分子骨架由α,α-二甲基苯乙酸片断与4-氯-1-丁酰基片断通过 1,4-取代苯环桥接而成，分子式 C14H17ClO3，分子量 268.74。
工业上，本产品主要用于两条路径：一是作为非索非那定原料药合成路线的关键中间体，参与构建非索非那定（含其盐酸盐）分子骨架；二是在非索非那定原料药（API）质量体系中作为工艺相关杂质对照品/标准品，用于有关物质检查、方法学验证与稳定性研究。产品以白色至类白色固体粉末形态供应，常规纯度 ≥98%（HPLC），医药级与标准品级产品纯度更高，属研发、中试与商业化生产通用的精细化工品。
| CAS 号 | 169280-21-1 |
|---|---|
| 中文名称 | 4-[4-氯-1-丁酰基]-α,α-二甲基苯乙酸 |
| 中文别名 | 2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸；4-(4-氯-1-氧代丁基)-α,α-二甲基苯乙酸；非索非那定杂质（不同厂商编号：杂质 6 / 11 / 18 / 24 等） |
| 英文名称 | 4-(4-Chloro-1-oxobutyl)-α,α-dimethylbenzeneacetic acid |
| 英文别名 | 2-(4-(4-Chlorobutanoyl)phenyl)-2-methylpropanoic acid；Benzeneacetic acid, 4-(4-chloro-1-oxobutyl)-α,α-dimethyl-；Fexofenadine Impurity |
| 分子式 | C14H17ClO3 |
| 分子量 | 268.74（精确质量 268.0870） |
| 极性表面积 PSA | 54.37 Ų |
| 外观 | 白色至类白色固体/粉末（以供应商 COA 为准） |
| 常规规格 | 纯度 ≥98%（HPLC）；标准品级按用途定制 |
| 储存条件 | 2-8℃ 避光、密封、干燥保存 |
| 海关编码 | 2918300090 |
| 主要用途 | 非索非那定原料药合成中间体；非索非那定杂质对照品/标准品；药物代谢与结构修饰研究 |
苯环为 1,4-对位二取代，一端连接α,α-二甲基苯乙酸（即 2-甲基-2-芳基丙酸片断），另一端连接4-氯-1-丁酰基（-CO-CH2-CH2-CH2-Cl）。
末端 C–Cl 键是后续与哌啶氮原子发生 N-烷基化（亲核取代）的离去基，是整条非索非那定合成路线的关键反应位点。
α,α-二甲基结构提供季碳骨架，羧基为弱酸性（pKa 约 4.2），可与碱成盐（钠盐、钾盐等）改善水溶性；LogP 约 3.25，在酯类、醇类、卤代烃、酮类等常规有机溶剂中溶解性良好。
高沸点（预测约 438℃）且挥发性低，常规条件下不宜蒸馏纯化，工业上多采用结晶、打浆、重结晶等方式精制。
以下按公开专利与文献概括主要合成路线（不涉及具体化学反应式）：
以α,α-二甲基苯乙酸为原料，先与甲醇或乙醇酯化以保护羧基，再在三氯化铝等路易斯酸催化下与4-氯丁酰氯发生傅-克酰化反应，在苯环对位引入 4-氯-1-丁酰基，得到相应的酯（甲酯 CAS 154477-54-0、乙酯 CAS 76811-97-7），酯经碱性水解即得游离酸形式的本产品（CAS 169280-21-1）。该路线原料廉价易得、步骤短，是工业化主流；关键控制点为傅-克酰化的对位区域选择性及异构体分离。
以溴苯为原料与 4-氯丁酰氯傅-克酰化生成 4′-溴-4-氯苯丁酮；异丁酸甲酯经三甲基氯硅烷处理转化为 1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯（硅基烯酮缩醛）；两者在钯系催化剂作用下偶联，一步引入“2-甲基丙酸甲酯”片断，得到 2-[4-(4-氯-1-丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯，水解后即得本产品（代表性公开文献 CN112661693A）。该路线以偶联替代直接酰化，避免间位异构体问题，收率高、适合工业化放大。
可由 2-[4-(4-氯-1-氧代丁基)苯基]-2-甲基丙腈（CAS 169032-17-1）等腈类中间体经水解制得，相关专利（如 US6147216 等）报道该转化收率约 83%。
本产品（或其甲酯）与 4-(羟基二苯甲基)哌啶（阿扎环醇类化合物）进行 N-烷基化偶联，再经羰基还原与酯水解，得到非索非那定（CAS 83799-24-0）及其盐酸盐（CAS 153439-40-8）。下游具体产品包括：
盐酸非索非那定片 / 胶囊：用于季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎及慢性特发性荨麻疹的治疗。
复方制剂：非索非那定与减充血剂（如伪麻黄碱）的复方，用于伴鼻塞的过敏性鼻炎对症治疗。
儿童剂型与口服液/颗粒等：部分市场开发了适合儿童给药的剂型。
非索非那定是特非那定的活性代谢物，属于非镇静类（新一代）H1 受体拮抗剂，全球市场成熟、临床地位稳定；中国既是重要仿制药市场也是原料药与中间体的主要出口产地，本产品作为其核心合成接入点，需求随 API 产能与仿制药申报持续增长。
在非索非那定 API 生产中，本化合物属于可能残留的工艺相关杂质；同时其“1-氧代”类结构（含丁酰羰基）是典型的氧化相关物质。对照各国药典（EP / USP / 中国药典）对有关物质的控制要求，需使用高纯度对照品完成：
有关物质检查与杂质定量（HPLC / LC-MS 外标法）；
方法学验证（专属性、线性、回收率、检测限与定量限）；
稳定性考察、批放行检验与强制降解研究。
市售品常以“非索非那定杂质 6 / 11 / 18 / 24”（不同厂商编号体系不同）或“非索非那定中间体”命名，纯度一般为 95%-98% 及以上，随附 COA、NMR、MS、HPLC 谱图等溯源资料。
非索非那定是特非那定的氧化代谢产物，本产品及 1-氧代类结构在代谢路径研究、氧化代谢产物对照、体内外代谢物鉴定中作为标准参考物；同时可用于非索非那定的盐型、晶型、前药设计与结构修饰研究。
作为多步合成路线中的稳定接入点，本产品供工艺开发、路线筛选、中试放大与商业化生产使用，是原料药企业与合同生产企业常规采购的中间体品类。
标准品公司、药检机构、第三方实验室及高校科研单位采购本品用于建立检测方法、配制对照溶液；同时作为医药中间体在国内外贸易渠道流通，支持出口申报（DMF / 登记资料）与进口替代。
分子中4-氯-1-丁酰基末端的氯是良好离去基，在碱性条件下与哌啶氮原子发生亲核取代（N-烷基化），完成“苯乙酸片断—四碳桥—二苯甲醇哌啶片断”的 C–N 键构建，一步搭出非索非那定骨架。四碳链长度恰好对应药效构型所需的桥距；α,α-二甲基苯乙酸提供最终 API 的羧酸药效团，α,α-二甲基结构有利于代谢稳定性与受体亲和。
非索非那定 API 中，未反应完全的氯代中间体及 1-氧代类化合物为典型工艺/降解相关物质，药典对其限度有明确规定。高纯度对照品用于外标法定量：本产品分子式 C14H17ClO3 与 API（C32H39NO4）差异显著，HPLC 保留行为与质谱碎片均可区分，方法专属性好，适合作为杂质定位与限度的参考物。
非索非那定为外周选择性 H1 受体拮抗剂，分子两端分别为羧基与二苯甲醇哌啶，呈两性结构，不易透过血脑屏障，因而无中枢镇静、无嗜睡；对心脏延迟整流钾通道（hERG）作用弱，QT 间期延长风险远低于母体特非那定。这些性质决定了其在抗过敏临床中的主流地位，也保证了本中间体的长期需求。
| 同生态位产品 | 与本产品关系 | 优势对比要点 |
|---|---|---|
| 2-[4-(4-氯-1-丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯 （CAS 154477-54-0） | 差一个甲酯基团 | 本产品为游离酸：偶联后无需皂化即可直接对应 API 酸结构；作为杂质标准品与成品 API 形态一致、定量更直接；适合“先偶联后成盐”的工艺场景。传统工艺多用酯投料，两者互为补充。 |
| 4-(4-氯-1-氧代丁基)-α,α-二甲基苯乙酸乙酯 （CAS 76811-97-7） | 差一个乙酯基团 | 乙酯水解通常需更强碱、更高温度；本产品省去该步骤，工艺衔接更简洁，标准品使用也更直观。 |
| 1-氧代非索非那定甲酯 （CAS 154477-55-1） | 偶联后一步的产物 | 本产品位于偶联反应之前，是整条路线的“接入点”与质量控制源头，处于更上游、供应基础更广、用途更前置。 |
| 特非那定及其中间体 | 母体药物体系 | 特非那定因 QT 间期延长风险在多国被限制/撤市；非索非那定为其活性代谢物，无镇静、心脏安全性更好，终端需求确定，本中间体对应更安全的终端产品。 |
| 其他 H1 抗组胺药中间体（西替利嗪、氯雷他定、依巴斯汀等骨架） | 不同母核结构 | 本产品专用于非索非那定骨架，与目标 API 一一对应、结构药效关系明确；非索非那定为外周选择性 H1 拮抗剂，中枢镇静小、临床地位稳定，中间体需求可预期。 |
储存：2-8℃ 避光、密封、干燥保存，避免与强氧化剂、强碱长期接触；保质期通常 2 年，以 COA 为准。
安全：属一般精细化学品，操作时佩戴防护手套、护目镜，避免吸入粉尘；详细危险信息以 MSDS / SDS 为准。
采购：关注纯度（HPLC）、单杂/总杂、水分、残留溶剂等指标；标准品须提供 COA、谱图（NMR / MS / HPLC）与溯源信息。
合规：进出口按海关编码 2918300090 归类申报；作为对照品流通时随附检测报告，保障可追溯性。
即 4-[4-氯-1-丁酰基]-α,α-二甲基苯乙酸（英文 4-(4-Chloro-1-oxobutyl)-α,α-dimethylbenzeneacetic acid），是非索非那定原料药合成的关键医药中间体，也作为非索非那定杂质对照品使用。
分子式为 C14H17ClO3，分子量 268.74（精确质量 268.0870）。
主要用途包括：非索非那定原料药（盐酸非索非那定）合成中间体；非索非那定杂质对照品/标准品，用于有关物质检查与方法学验证；药物代谢与结构修饰研究；定制合成与合同生产（CMO/CDMO）。
154477-54-0 是 2-[4-(4-氯-1-丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯，即本产品的甲酯形式。常规偶联工艺常以酯形式投料；本产品（游离酸）更适合直接成盐偶联及作为杂质标准品使用，两者互为补充。
非索非那定是非镇静类（新一代）H1 受体拮抗剂抗组胺药，临床上用于季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹，中枢镇静作用小、心脏安全性好。
两者皆是：在合成路线上它是构建非索非那定骨架的关键中间体；若在成品 API 中残留则属于工艺相关杂质，因此市场上同时以杂质对照品/标准品形式供应。
常见路线包括：α,α-二甲基苯乙酸酯化后与 4-氯丁酰氯傅-克酰化再水解；溴苯傅-克酰化后与硅基烯酮缩醛钯催化偶联再水解；以及由 2-[4-(4-氯-1-氧代丁基)苯基]-2-甲基丙腈（CAS 169032-17-1）等腈类前体水解。
建议 2-8℃ 避光、密封、干燥保存，避免与强氧化剂和强碱长期接触；保质期通常 2 年，具体以供应商 COA 为准。
4-[4-氯-1-丁酰基]-α,α-二甲基苯乙酸（CAS 169280-21-1）是非索非那定产业链中承上启下的关键分子：上游连接廉价原料与成熟酰化/偶联工艺，下游直达市场稳定的抗过敏原料药及其制剂，同时以杂质对照品身份服务于药品质量体系。对中间体采购、原料药工艺开发与质量研究而言，本品均为需要重点掌握的基础化合物。
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